Las enfermedades que privan a las personas de la capacidad de pensar, recordar y crear identidad suelen comenzar, con precisión milimétrica, en partes específicas del cerebro. Es uno de los mayores misterios de las enfermedades cerebrales: ¿Por qué comienzan precisamente donde lo hacen?

Los neurocientíficos denominan a este fenómeno, en el que áreas y células específicas del cerebro resultan dañadas por una enfermedad mientras que otras permanecen intactas, "vulnerabilidad selectiva". Descifrar por qué ocurre —y cómo prevenirlo o detenerlo— es el objetivo principal de este campo.

Tomemos como ejemplo el Alzheimer , una enfermedad que normalmente se manifiesta años antes de que la memoria se deteriore, cuando comienzan a acumularse ovillos de una proteína llamada tau y las células mueren en una estructura cercana a la base del cerebro llamada corteza entorrinal.

En un estudio preliminar, los científicos descubrieron que la acumulación de tau en esa zona de origen estaba relacionada con la progresión de la enfermedad de Alzheimer solo cuando la región también se encontraba cerca del borde de la incisura tentorial, una muesca en la membrana que recubre el cerebro.

Esta correlación suscita una serie de preguntas poco convencionales: ¿Podrían las tensiones mecánicas repetidas de la vida cotidiana, junto con la influencia de la gravedad a lo largo de la vida, crear puntos de presión en el cerebro? ¿Y podría ese desgaste biomecánico influir en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer? Y, como consecuencia, ¿podrían las diferencias en la anatomía de la cabeza explicar por qué algunas personas desarrollan demencia y otras no?

“Todo empezó de forma discreta en los círculos de neuropatología”, dijo el Dr. John Crary, neuropatólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, quien se asoció con Frank Provenzano, bioingeniero de neuroimagen de la Universidad de Columbia, para probar la idea en una pequeña muestra de 47 pacientes con deterioro cognitivo leve. Su artículo se publicó este mes en la revista Alzheimer's & Dementia .

La idea es provocadora, sobre todo porque evoca algunas ideas desacreditadas del siglo XIX, cuando se utilizaba la forma de la cabeza para predecir la personalidad y justificar el racismo. Sin embargo, científicos externos afirmaron que el enfoque es interesante, aunque la evidencia es preliminar y sugerente, y requeriría una verificación rigurosa. Elogiaron el estudio por aportar una nueva perspectiva al debate científico.

«Es una idea realmente innovadora, lo cual me encanta», dijo el Dr. Gil Rabinovici, neurólogo de la Universidad de California en San Francisco, quien no participó en el estudio y advirtió que la idea necesita más evidencia para ser convincente. «Creo que deberíamos pensar de forma más creativa a la hora de comprender los riesgos de la neurodegeneración».

¿Puntos de presión en el cerebro?

Gran parte de lo que sabemos sobre el cerebro humano proviene de autopsias, tras la extracción del órgano del cráneo. En otras palabras, a menudo se ha estudiado completamente fuera de contexto. La relación entre el cráneo y el cerebro, blando y frágil, se estudia en traumatismos craneoencefálicos, pero apenas se ha investigado en muchas enfermedades neurodegenerativas. Precisamente esta relación fue la que despertó el interés del Dr. Crary, director de un banco de cerebros.

El Dr. Crary había estudiado una forma de neurodegeneración causada por traumatismos craneales repetidos, la encefalopatía traumática crónica (ETCC), y ha demostrado a los científicos que las fuerzas mecánicas pueden, de hecho, desencadenar la acumulación de ovillos tóxicos de la proteína tau.

El Dr. Crary también había leído un artículo científico de 1958 que presentaba datos de autopsia poco convencionales, en los que se extrajo una porción del cráneo. Esto despertó su curiosidad porque mostraba una gran variación en el tamaño de una abertura en el centro del cerebro llamada escotadura tentorial, el borde de una zona de paso entre dos compartimentos.

Tras una lesión aguda o un derrame cerebral, el tejido cerebral puede inflamarse y presionar contra el borde de la escotadura tentorial rígida. ¿Podrían los efectos acumulativos, aunque menores, de toda una vida de movimiento tener un efecto similar?, se preguntó el Dr. Crary.

“Algunas personas las tienen grandes, otras pequeñas, algunas largas, otras cortas”, dijo el Dr. Crary refiriéndose a las muescas tentoriales. “Y mientras observaba esto, pensé que podría ser un factor de riesgo”.

El Dr. Crary, un autoproclamado inconformista que tiene un póster de "Expediente X" en su oficina con el lema "Quiero creer", admite sin reparos que fue difícil despertar el interés de otros científicos en una idea tan alejada de la corriente principal. Pero necesitaba un socio, alguien con mentalidad abierta y los conocimientos técnicos necesarios, para abordar el proyecto.

Ese socio apareció en un vuelo transatlántico de regreso de una conferencia en Lisboa. El Dr. Provenzano, que había estado despierto hasta las 4 de la mañana trabajando en la revisión de solicitudes de subvención, se sentía mal y se sentó junto al Dr. Crary.

Mientras charlaban, el Dr. Crary sacó su computadora portátil y comenzó a explicar su teoría de que una vida entera de sacudidas, en un punto del cerebro singularmente situado en la unión del tejido blando y las estructuras rígidas, podría explicar por qué la corteza entorrinal es donde se origina el Alzheimer. El Dr. Provenzano, que tiene en su escritorio un modelo impreso en 3D de esa región cerebral, se animó.

“Como ingeniero biomédico, soy como un rinoceronte ante un incendio. Tengo que apagarlo”, dijo el Dr. Provenzano. “Pensé: ‘John, esto es excepcional; podemos solucionarlo’”.

Midiendo la distancia

Para abordar inicialmente la cuestión de si la anatomía cerebral podría ayudar a explicar el riesgo de padecer Alzheimer, los investigadores analizaron escáneres médicos de 47 personas con deterioro cognitivo leve y ovillos de proteína tau en la zona vulnerable. Midieron la distancia entre el borde duro de la escotadura tentorial y la corteza entorrinal.

Esta distancia no predijo la cantidad de ovillos de tau en el cerebro. Y la arquitectura cerebral por sí sola no predijo quién desarrollaría Alzheimer. Sin embargo, los investigadores sí descubrieron que la tau en la región de riesgo estaba relacionada con el desarrollo de demencia en los siguientes tres años solo en personas con una brecha estrecha entre la muesca y la corteza entorrinal.

Ambos científicos reconocen que su pequeño estudio es solo un punto de partida, no una prueba concluyente. Sin embargo, esperan que su trabajo impulse investigaciones posteriores. El campo de la investigación sobre el Alzheimer se ha centrado durante mucho tiempo en los cúmulos tóxicos de una proteína llamada beta-amiloide, y más recientemente en los ovillos de tau. Se han aprobado varios fármacos que eliminan el amiloide, pero sus beneficios para los pacientes han sido limitados .

David Attwell, neurocientífico del University College de Londres, escribió en un correo electrónico que el artículo de los doctores Crary y Provenzano mostraba una "correlación interesante" y planteaba muchas otras preguntas que podrían estudiarse.

Afirmó que era fácil especular sobre las posibles maneras en que las tensiones mecánicas cotidianas podrían contribuir al riesgo de padecer Alzheimer. Por ejemplo, las células cerebrales llamadas microglía , que eliminan la proteína beta-amiloide del cerebro, son sensibles al estiramiento. Sin embargo, al igual que otros expertos, señaló que existían otros factores que podrían estar relacionados con la distancia entre las dos regiones cerebrales y que también podrían influir.

Las ideas propuestas por los doctores Crary y Provenzano aún deben someterse a prueba para comprobar su validez. Sin embargo, incluso si no se confirman, podrían generar otras ideas u observaciones que den pie a nuevas líneas de investigación.

Michael Yassa, neurobiólogo de la Universidad de California en Irvine, expresó su entusiasmo, aunque con cautela, por el artículo. Su propio laboratorio publicó el año pasado un trabajo en Nature Communications que analizaba los cambios en la forma del cerebro a lo largo de la vida. El equipo del Dr. Yassa documentó los efectos de la gravedad, que comprime el cerebro en algunas direcciones y lo estira en otras. Descubrieron que ciertos aspectos de esta remodelación cerebral tendían a ser más pronunciados en adultos mayores con deterioro de la memoria y las funciones cognitivas.

El Dr. Yassa afirmó que, desde su punto de vista, el campo de la investigación sobre el Alzheimer llevaba mucho tiempo sin adoptar nuevas ideas, y expresó su esperanza de que mantener una mentalidad abierta pudiera redundar en beneficios para los pacientes y sus familias.

“Está tan dominado por las ideas clásicas —clásicas, como las de 1909—”, dijo el Dr. Yassa. “Lo que deberíamos estar haciendo es ir más allá con estas ideas, romper con estos esquemas y derribar barreras”.